Diosmina
Daflon, Arvenum, Doven e altri
Farmacologia - Come agisce Diosmina?
La diosmina, ramnoglucoside della diosmetina, appartenente alla famiglia dei flavonoidi o bioflavonoidi (i due termini sono interscambiabili). I flavonoidi sono sostanze con struttura polifenolica, prodotti in diversi processi metabolici dalle piante. Sono formati da una parte non zuccherina (aglicone) e da una parte zuccherina (glicone): nella diosmina, l’aglicone è la diosmetina, mentre il glicone è formato da glucosio più ramnosio (ramnoglucoside); attualmente sono stati identificati più di 4000 flavonoidi e 1800 agliconi. I flavonoidi o bioflavonoidi sono anche identificati come vitamina P.
La diosmina può essere estratta dalle piante che la contengono o essere ottenuta per via semisintetica.
In natura la diosmina è presente nei frutti del genere Citrus (arance, limoni, pompelmi), nelle infiorescenze della Ruta (Ruta graveolens) e nelle foglie del Bucco (Agathosma betulina o Barosna betulina).
La diosmina è un farmaco venotonico e un protettivo vascolare; la sua assunzione determina una costrizione delle vene, un aumento della resistenza dei vasi e una diminuzione della loro permeabilità.
La diosmina è indicata principalmente nel trattamento dell’insufficienza venosa cronica, nelle ulcere venose delle gambe, nelle emorroidi e nella sintomatologia prevaricosa.
La diosmina esercita una duplice azione sui vasi di capacitanza: a livello delle vene e delle venule, aumenta la tonicità parietale ed esercita un’azione antistasi venosa mentre a livello del microcircolo aumenta la resistenza dei capillari e ne normalizza la permeabilità (azione vitaminica P), rendendoli meno fragili.
Il meccanismo d’azione attraverso il quale si esplica l’aumento del tono delle vene è da ricondursi alla inibizione delle catecol-O-metiltransferasi (COMT) con conseguente riduzione del metabolismo della noradrenalina a livello della parete venosa.
A livello del microcircolo, la diosmina migliora l’equilibrio dinamico fra il processo della coagulazione e quello fibrinolitico inducendo così una minore degradazione dei monomeri solubili di fibrina e una protezione dello strato endoteliale. I flavonoidi inoltre esercitano un’azione diretta anche sui globuli rossi riducendone la rigidità e l’aggregazione favorendo quindi lo scorrimento del sangue nei vasi di calibro molto piccolo.
Studi in vitro hanno evidenziato il ruolo della diosmina nel diminuire l’aderenza dei leucociti ai capillari (processo che induce un aumento di permeabilità dei vasi con formazione di edemi) (Friesenecker, 1995). L’effetto protettivo della diosmina verso il danno vascolare si esplica anche attraverso l’inibizione del rilascio dei mediatori dell’infiammazione (prostaglandine, radicali liberi, citochine) da parte delle cellule polimorfonucleate e dei macrofagi.
Studi in vivo effettuati su animali da laboratorio hanno dimostrato che la diosmina può aumentare il drenaggio linfatico, determinando un’azione benefica per gli edemi perivascolari (Labrid, 1995).
La diosmina è spesso associata all’esperidina, altro flavonoide con proprietà simili.
Nel trattamento della sindrome delle gambe pesanti, non necessariamente associata a insufficienza venosa cronica, la diosmina per via orale è risultata efficace nel migliorare la sintomatologia e nell’indurre una sensazione di benessere e di sollievo nel paziente. L’efficacia del farmaco è risultata sostanzialmente indipendente dallo schema posologico adottato. Nel confronto infatti tra la monosomministrazione giornaliera di 600 mg di diosmina o la somministrazione due volte al giorno, mattino e sera, di 300 mg non sono state evidenziate differenze significative in merito all’efficacia terapeutica, espressa tramite un punteggio compreso fra 0 e 4 assegnato ad ogni sintomo combinato con un punteggio complessivo di autovalutazione (utilizzando una scala analogica visiva). Nello studio sono stati presi in considerazione, come esiti clinici secondari, anche il giudizio del medico sull’adeguatezza del trattamento rispetto al quadro clinico e il grado di soddisfazione del paziente (scala a 4 punti). L’unica differenza emersa fra i due schemi terapeutici, con cui è stata somministrata la diosmina, ha riguardato l’autovalutazione del paziente (su scala analogica visiva) che è risultata migliore nel gruppo trattato con diosmina 600 mg (p=0,021) soprattutto per le prime due settimane di cura (lo studio è durato complessivamente 28 giorni) (Carpentier, Mathieu, 1998).
L’uso della formulazione orale micronizzata rispetto a quella non micronizzata della frazione flavonoica espressa in diosmina/esperidina è associata ad un maggior grado di soddisfazione da parte del paziente rispetto ai sintomi tipici legata all’insufficienza venosa, quali pesantezza degli arti, sensazione di gonfiore, dolorabilità. Con la diosmina micronizzata è risultato migliore anche l'esito della pletismografia strain-gauge a 60 mmHg (massimo volume di riempimento a 60 mmHg e tempo totale di svuotamento) (Amato, 1994). Le differenze osservate a livello clinico fra diosmina micronizzata e non micronizzata sono in parte riconducibile ad un migliore assorbimento gastrointestinale della diosmina micronizzata (caratterizzata da particelle di dimensioni più piccole rispetto alla forma non micronizzata) (Garner et a., 2002).
In caso di intervento chirurgico per la correzione delle vene varicose, la diosmina è risultata migliorare l’area sottocutanea interessata da emorragia (studio clinico multicentrico DEFANS). I pazienti, che avevano ricevuto diosmina per via orale nelle due settimane precedenti l’intervento chirurgico e per 30 giorni dopo, hanno evidenziato punteggi migliori per severità del dolore (punteggio VAS, Visual Analogic Scale: 2,9 vs 3,5 rispettivamente con e senza diosmina) ed estensione dell’emorragia (punteggio: 3,4 vs 4,6). La differenza in termini di qualità di vita nelle 4 settimane successive all’intervento (follow up) fra gruppo trattato e gruppo non trattato non ha raggiunto la significatività statistica (Pokrovsky et al., 2007).
In una metanalisi relativa a 5 studi clinici, condotti su ampia scala, e relativi all’uso della diosmina nel trattamento delle ulcere venose, l’uso del farmaco è risultato clinicamente significativo soprattutto per le ulcere di medie dimensioni (5-10 cm2) che persistevano da almeno 6-12 mesi (Savel’ev et al., 2006).
Nel trattamento della microangiopatia venosa per insufficienza venosa cronica, la frazione flavonoide espressa in diosmina/esperidina è risultata meno efficace dell’oxerutina [O-(beta-idrossietil)-rutoside] sia nel ridurre il flusso cutaneo a riposo a livello della caviglia (RF) sia nel ridurre il grado di gonfiore alla caviglia (RAS) valutato attraverso la pletismografia strain-gauge (metodica che permette di valutare il riempimento/svuotamento venoso di un’area in rapporto alla distensibilità e tono della parete venosa). Lo studio ha preso in considerazione i dati relativi a due trial clinici condotti con analogo protocollo e con un’unica differenza relativa alla modalità di arruolamento dei pazienti. Nel primo studio, i pazienti sono stati randomizzati in cieco a ricevere oxerutina (2 g/die per via orale per 8 settimane) o diosmina/esperidina (1500 mg/die per via orale per 8 settimane), mentre nel secondo studio i pazienti sono stati inseriti in aperto secondo schemi di trattamento e durata analoghi al primo studio. Al termine delle 8 settimane di trattamento, in entrambi gli studi, il miglioramento dei parametri considerati, flusso cutaneo e filtrazione capillare, si è tradotto in un miglioramento dei sintomi clinici di insufficienza venosa quali edema, dolore, gambe senza riposo, sensazione di gonfiore, arrossamento cutaneo con entrambi i farmaci anche se in modo più accentuato con oxerutina (punteggio sceso da 9,4 a 3,3 nel gruppo trattato con oxerutina). L’analisi dei dati aggregati ha evidenziato una riduzione del flusso cutaneo RF (Rest Flux) del 47,6% vs 15,7% rispettivamente con oxerutina e diosmina/esperidina, una riduzione dell’edema alle caviglie RAS (Rate of Ankle Swelling) del 40,9% vs 12,8% e una riduzione del punteggio assegnato al quadro sintomatologico ASLS (Analogue Symptoms Score) del 64,8% vs 12,9% (Cesarone et al., 2005).
Nel trattamento delle emorroidi i bioflavonoidi sono considerati farmaci di prima scelta. L’uso della diosmina per via orale in pazienti con emorroidi primarie di grado compreso fra 1 e 4 è in grado di ridurre in modo significativo dolore e sanguinamento in due settimane di cura (rispettivamente del 79% e del 67% nella prima settimana e 98% e 86% al termine della seconda settimana). In questo studio lo schema posologico adottato ha previsto la somministrazione di diosmina alla dose di 1800 mg/die (900 mg 2 volte/die) per 7 giorni, quindi 900 mg/die (450 mg 2 volte/die) per due mesi (Diana et al., 2000). In un altro studio, la superiorità della diosmina rispetto al placebo nel trattamento delle emorroidi (pazienti con emorroidi interne di grado 1-2) è risultata evidente nei primi 4 giorni di terapia in termini di miglioramento clinico obiettivo (p<0,01) (dose orale di diosmina: 900 mg/die). La superiorità terapeutica non è risultata più confermata dopo ulteriori 10 giorni di terapia, quando la dose orale di diosmina utilizzata era stata ridotta a 600 mg/die (Thanapongsathorn, Vajrabukka, 1992). La diosmina è risultata efficace anche come trattamento topico soprattutto nel migliorare l’edema e l’eritema nella zona anale (miglioramento pari, rispettivamente al 75% e al 73%) (Tajana et al., 1988).
La diosmina micronizzata in associazione a esperidina (specialità medicinale, Daflon) è stata utilizzata nel trattamento della sindrome premestruale per ridurne la sintomatologia. Le pazienti, trattate con 1000 mg/die per via orale per tre cicli mestruali consecutivi, hanno riportato un significativo miglioramento dei sintomi, soprattutto relativi alla sensazione di congestione e ritenzione di liquidi (aumento di peso). Nello studio clinico preso in considerazione, il 37,4% delle pazienti trattate non ha manifestato i sintomi della sindrome, la durata della stessa si è ridotta in media di circa 2,6 giorni (p<0,0001), i sintomi relativi alla sensazione di congestione sono diminuiti sia in frequenza sia in intensità di circa il 60% e l’aumento di peso si è ridotto del 29% (Serfaty, Magneron, 1997).
La diosmina/esperidina nella forma micronizzata è risultata efficace anche nel trattamento del dolore pelvico cronico non causato da patologie conclamate, come ad esempio l’endometriosi. In seguito a trattamento prolungato con diosmina/esperidina (Daflon, 1000 mg/die per via orale), la frequenza e la severità dei sintomi è diminuita in modo statisticamente significativo (p<0,05) (Simsek et al., 2007).
La combinazione diosmina/esperidina è risultata efficace nel prevenire eventi quali la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare successivi a interventi di chirurgia addominale o pelvica. In pazienti trattati con diosmina/esperidina per via orale in aggiunta alla terapia standard con eparine a basso peso molecolare (enoxaparina o fraxiparina per via sottocutanea) non sono stati riportati eventi tromboembolici sintomatici (valutati tramite flebografia e/o scintigrafia da perfusione) a differenza di quanto osservato con la sola terapia eparinica (trombosi venosa profonda: 1 caso su 591 pazienti trattati con 20 mg/die di enoxaparina o 0,3 ml/die di fraxiparina; 3 casi su 93 pazienti trattati con dosi doppie di eparina a basso peso molecolare; embolia polmonare: 2/591 e 3/93 pazienti). I pazienti trattati con diosmina/esperidina, fanno ricevuto una prima dose di 3000 mg/die (Daflon, 1000 mg ogni 8 ore) il giorno precedente l’intervento chirurgico, una dose di 1000 mg 6 ore prima dell’intervento e 1000 mg/die a partire dal 4 giorno successivo all’intervento fino al 15 giorno (Tsimoyiannis et al., 1996).
La combinazione diosmina/esperidina è risultata efficace nel trattamento dei linfedemi della parte superiore del corpo, che si verificano in circa il 20% delle pazienti dopo terapia standard per il cancro al seno (Pecking et al., 1995; 1997). Il linfedema è causato da un ristagno nella circolazione linfatica che si manifesta con sintomi quali pesantezza, tensione, indolenzimento dell’arto coinvolto. Il trattamento prolungato con diosmina/esperidina (Daflon, 1000 mg/die per via orale per 6 mesi) è stato associato ad un miglioramento dei sintomi e ad una riduzione media del volume del braccio gonfio di circa il 6,8% (Pecking et al., 1995). In un altro studio, gli effetti cinici della diosmina/esperidina a livello di edema dell’arto non hanno raggiunto la significatività statistica, ma gli esiti a livello di linfoscintigrafia hanno evidenziato un miglioramento statisticamente significativo della circolazione linfatica rispetto al placebo (Pecking et al., 1997).
La struttura chimica della diosmina è molto simile alla struttura di altri due composti, la genisteina e la daidzeina, due isoflavonoidi con spiccate proprietà estrogeniche (fitoestrogeni). I fitoestrogeni sembrano possedere caratteristiche funzionali simili al 17-beta-estradiolo, l’ormone femminile per eccellenza. In uno studio clinico la somministrazione di una dieta ricca in fitoestrogeni è risultata in grado di indurre un ritardo del ciclo mestruale, quantificabile in 1-5 giorni in donne in pre-menopausa (Burton, Wells, 2002). In un altro studio invece il trattamento orale con isoflavonoidi per 12 mesi non ha portato a variazioni significative nella durata del ciclo mestruale fra gruppo trattato e gruppo controllo (Maskarinec et al., 2002).
