Interferone (IFN)
Avonex, Rebif e altri
Effetti collaterali - Quali sono gli effetti collaterali di Interferone (IFN)?
Gli effetti collaterali degli interferoni (IFN) sono dose-dipendenti.
La reazione più comune all’impiego di interferone (IFN) è rappresentata da un quadro sintomatico simile all’influenza: astenia, febbre, brividi, anoressia, mialgie, cefalea, artralgia, sudorazione. Questi sintomi compaiono in circa il 90% dei pazienti; sono caratterizzati da una maggiore intensità dopo somministrazione intramuscolare o sottocutanea rispetto alla somministrazione e.v.; tendono a risolversi spontaneamente durante la fase iniziale del trattamento.
Altri sintomi frequentemente rilevati sono quelli evidenziabili al sito di iniezione come eritema, gonfiore, dolore, ipersensibilità.
Gli effetti avversi associati all’uso dell’interferone alfa compaiono con incidenza e intensità differente a seconda dell’indicazione per cui l’interferone è usato. Nei pazienti oncologici in genere l’incidenza e la severità degli effetti avversi sono risultate maggiori rispetto ai pazienti con epatite cronica C.
Nei pazienti con sclerosi multipla, la somministrazione di interferone beta può provocare sintomi neurologici transitori sovrapponibili a quelli causati dalla malattia, ipertonia, debolezza muscolare grave.
Interferone alfa – Pazienti adulti
Apparato respiratorio: dispnea, tosse, infezioni delle alte vie respiratorie, epistassi, congestione nasale, rinorrea, polmonite, polmonite interstiziale, infiltrati polmonari.
Cardiovascolari: crisi ipotensive transitorie, episodi ipertensivi, edema, cianosi, aritmie, tachicardia; (rari) edema polmonare, scompenso congestizio, arresto cardiorespiratorio, infarto miocardico, ischemia periferica, ictus, ipotensione, aritmia, ipertensione arteriosa polmonare.
L’interferone (IFN) alfa può indurre tachicardia e ipotensione nei primi giorni di trattamento in circa il 5-15% dei pazienti. E’ stato associato inoltre a disfunzione cardiaca reversibile sia in presenza di infezione da HIV sia in pazienti che non presentavano questo tipo di infezione (Deyton et al., 1989; Sonnenblick et al., 1990). Negli studi clinici gli effetti collaterali cardiovascolari sono comparsi prevalentemente in pazienti con precedente diagnosi di malattia cardiovascolare o in pazienti in terapia con farmaci cardiotossici.
La somministrazione di interferone alfa-2b è stata associata raramente a comparsa di ipertensione arteriosa polmonare. Il ricorso ad inibitori della 5-fosfodiesterasi è risultato efficace nei casi in cui l’ipertensione polmonare non si era risolta con la sospensione dell’interferone (Jochmann et al., 2005).
Centrali: capogiri, cefalea, vertigine, ansia, depressione, disturbi del sonno, nervosismo, labilità emotiva, stato confusionale, parestesie, ipoestesie, neuropatie, tremori, vampate di calore, sonnolenza; (rari) grave sonnolenza, paralisi transitoria, emiparesi, sindrome delle gambe senza riposo, neuropatia periferica, encefalopatia, convulsioni, coma, tendenza o ideazione di suicidio, psicosi, allucinazioni, mania, disturbi bipolari.
L’interferone (IFN) alfa a dosi elevate (10 milioni UI tre volte settimana per epatite B) induce raramente psicosi acuta persistente, parzialmente reversibile anche dopo adeguato trattamento farmacologico (Tamam et al., 2003).
La sindrome delle gambe senza riposo è stata riportata dopo somministrazione di interferone alfa per il trattamento dell’epatite C cronica. I sintomi si sono risolti con la sospensione del farmaco e ripresentati con la sua risomministrazione (LaRochelle, Karp, 2004).
Dermatologici: riacutizzazione di Herpes labialis, rash cutanei, prurito, lieve alopecia, xerodermia, aumento della sudorazione, psoriasi, rash maculopapulare, rash eritematoso, eczema, lesioni infiammatorie cutanee, pemfigo.
La somministrazione di interferone (IFN) alfa più ribavirina nei pazienti con epatite C è stata associata a lesioni di tipo eczematoso a livello della cute, distanti dal sito di iniezione, con prevalenza alle estremità e in alcuni casi associate a fotosensibilità. In genere questo tipo di lesioni compare dopo 2-4 mesi dall’inizio della terapia con interferone (Dereure et al., 2002).
Ematici: leucopenia transitoria (circa 1/3 dei pazienti); (meno frequenti) piastrinopenia, riduzione della emoglobina e dell’ematocrito, linfoadenopatia, linfopenia; (raro) incremento del tempo di protrombina e di tromboplastina parziale, anemia aplastica, inibitori acquisiti del fattore VIII di coagulazione, porpora trombotica trombocitopenica-sindrome emolitico uremica.
La comparsa di inibitori acquisiti verso il fattore di coagulazione VIII è un evento estremamente raro, con un’incidenza stimata di 1:1.000.000 per anno. La formazione di tali inibitori provoca l’instaurarsi di emofilia acquisita. In letteratura sono stati riportati rari casi di pazienti con inibitori acquisiti del fattore VIII durante trattamento con interferone alfa. I pazienti erano stati trattati con IFN alfa per linfoma di Hodgkin (Regina et al., 2001), mieloma multiplo (Stricker et al., 1994), epatite C (Castenskiold et al., 1994) e leucemia mieloide cronica (English et al., 2000). L’interruzione della somministrazione di interferone alfa ha comportato la scomparsa degli inibitori acquisiti del fattore VIII.
La porpora trombotica trombocitopenica-sindrome emolitico uremica è una sindrome caratterizzata da trombocitopenia, anemia, deficit neurologici, insufficienza renale e febbre. E’ stata segnalata dopo somministrazione di diversi farmaci, incluso l’interferone (IFN alfa e beta) e può comparire come tossicità dose-correlata oppure come reazione immunomediata.
Endocrini: ipo/ipertiroidismo; (raro) diabete o peggioramento di una condizione diabetica preesistente.
Epatici: incremento dei valori di transaminasi aspartato-transferasi (AST) e alanina amino-transferasi (ALT), fosfatasi alcalina, LDH, bilirubina; (raro) epatite.
Gastrointestinali: Anoressia (circa metà dei pazienti), nausea (circa 1/3 dei pazienti); (meno frequenti) vomito, diarrea, dolore addominale, stomatite, dispepsia, secchezza della bocca (xerostomia), alterazione del gusto, costipazione, perdita di feci; (rari) stipsi, flatulenza, peristaltismo, pirosi, riacutizzazione di ulcera peptica, emorragia, colite ischemica/ulcerativa, sanguinamento gengivale.
Ginecologici: amenorrea, dolore al seno, dismenorrea, menorragia, disturbi vaginali e mestruali.
Locali: irritazione al sito di iniezione (85%), necrosi al sito di iniezione (5%).
Metabolici: ipo/iperglicemia, iperuricemia, ipertrigliceridemia.
Muscoloscheletrici: artrite, mialgia, artralgia; (raro) perdita di forza e crampi agli arti inferiori.
Oftalmici: visione confusa, congiuntivite, dolore agli occhi e disturbi alla lacrimazione; (raro) emorragie retiniche, retinopatia, nevrite ottica, papilledema, perdita dell’acuità visiva e/o del campo visivo, macule visive.
Uditivi: tinnito; (raro) disturbi e/o perdita dell’udito.
Renali: proteinuria, aumento della minzione; (rari) iperazotemia, ipercreatininemia, iperuricemia, sindrome nefrosica, insufficienza renale.
Sistemici: (molto frequente) sindrome simil-influenzale; disidratazione, aumento della sete, perdita di peso; (raro) profonda debolezza, dolore toracico, disturbi del sistema immunitario (sarcoidosi, lupus eritematoso sistemico, vasculite, artrite reumatoide, sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada), reazioni anafilattiche (anafilassi, angioedema, broncocostrizione), pancreatite.
I disturbi legati al sistema immunitario sono risultati più frequenti nei pazienti con predisposizione; questi pazienti pertanto devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi riconducibili a patologia immunitaria.
Interferone alfa – Pazienti pediatrici
Nei pazienti pediatrici l’interferone (IFN) alfa è impiegato per il trattamento dell’epatite Cronica B e C, in quest’ultimo caso in associazione a ribavirina. Gli effetti collaterali più frequenti sono rappresentati da sindrome simil-influenzale e da depressione midollare, seguiti da reazioni autoimmunitarie quale tiroidite e alopecia (Fattovich et al., 1996).
Gli effetti collaterali dell’interferone alfa di seguito riportati sono quelli osservati nei trial clinici.
Apparato respiratorio: (comuni) dispnea, tachipnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinorrea, starnuti.
Cardiovascolari: (comuni) vampate di calore.
Centrali: (molto comuni) cefalea, capogiri, depressione, labilità emotiva, insonnia; (comuni) ipercinesia, tremori disfonia, parestesia, ipoestesia, sonnolenza, aggressività, confusione, disturbi del comportamento, agitazione, sonnambulismo, attività onirica anomala, disturbi del sonno, ideazione suicidaria.
L’ideazione suicidaria durante terapia con interferone è risultata più frequente nella popolazione pediatrica rispetto a quella adulta (2,4% vs 1%).
Dermatologici: (molto comuni) rash, alopecia; (comuni) rash maculopapulare, fotosensibilità, eczema, acne, disturbi alla pelle e alle unghie, secchezza cutanea (xerodermia), eritema, comparsa di ematomi, aumento della sudorazione.
Ematici: (molto comuni) anemia, neutropenia; (comuni) trombocitopenia, linfoadenopatia.
Endocrini: (molto comune) ipotiroidismo; (comuni) ipertiroidismo, virilismo.
Epatici: (comune) aumento delle transaminasi epatiche.
Gastrointestinali: (molto comuni) anoressia, vomito, nausea, diarrea, dolore addominale; (comuni) aumento dell’appetito, ulcerazioni orali, stomatite, dispepsia, glossite, reflusso gastroesofageo, stipsi, perdita delle feci, disturbi ai denti.
Organi riproduttivi: (femmine) amenorrea, menorragia, disturbi mestruali/vaginali; (maschi) dolore ai testicoli.
Metabolici: (comuni) aumento dei trigliceridi nel sangue, iperuricemia.
Muscoloscheletrici: (molto comuni) artralgia, mialgia, dolore muscoloscheletrico.
Renali: (comuni) enuresi, disturbi alla minzione, incontinenza urinaria.
Oftalmici: (comuni) congiuntivite, dolore agli occhi, anomalie nella visione e nella lacrimazione.
Sistemici: tumore, riduzione della crescita.
Nei pazienti pediatrici trattati con interferone (IFN) alfa e ribavirina è stata riportata ridotta crescita sia ponderale sia staturale. Non è noto se la diminuita crescita in altezza sia una reazione reversibile.
Interferone beta-1a
Apparato respiratorio: (comune) rinorrea; (raro) dispnea; (segnalazione sporadica) bronchiolite obliterante con polmonite in fase di organizzazione (BOOP).
La bronchiolite obliterante con polmonite è stata riportata in un paziente con sclerosi multipla in terapia con interferone beta (IFN beta-1a: 30 mg/settimana) (Ferriby, Stojkovic, 2001).
Cardiovascolari: (comune) vampate; (non comuni) ipertensione; (sorveglianza postmarketing) cardiomiopatia, insufficienza cardiaca congestizia, palpitazioni, aritmia, tachicardia, vasodilatazione.
Centrali: (molto comune) cefalea; (comune) depressione, insonnia, ansia, ipoestesia, spasticità muscolare; (sorveglianza postmarketing) sintomi neurologici, sincope, ipertonia, vertigini, parestesia, convulsioni, emicrania, ansia, suicidio, psicosi, confusione labilità emotiva.
Dermatologici: (comuni) rash, aumento della sudorazione, ecchimosi; (non comuni) alopecia, pemfigo; (sorveglianza postmarketing) edema angioneurotico, prurito, rash vescicolare, orticaria, esacerbazione della psoriasi, sindrome di Stevens Johnson, pannicolite.
La pannicolite è un’infiammazione del tessuto adiposo situato sotto la cute caratterizzata dalla formazione di noduli dolenti. Il sistema di sorveglianza delle reazioni avverse ai farmaci del WHO (Organizzazione Mondiale della Sanità) riporta tre casi di pannicolite associata a interferone beta (IFN beta-1a); in letteratura sono riportati due casi di pannicolite da interferone probabilmente correlata a tossicità vascolare indotta dal farmaco (Soria et al., 2007).
Ematici: (comuni) riduzione della conta dei leucociti, dei neutrofili e dei linfociti, riduzione dell’ematocrito; (sorveglianza postmarketing) pancitopenia, trombocitopenia, porpora trombotica trombocitopenica, sindrome emolitica uremica.
Endocrini: (sorveglianza postmarketing) iper/ipotiroidismo.
Epatici: (sorveglianza postmarketing) insufficienza epatica, epatite, epatite autoimmune.
L’interferone (IFN) beta può indurre grave danno epatico, soprattutto nei primi 6 mesi di terapia.
Gastrointestinali: (comuni) vomito, diarrea, nausea, anoressia.
Ginecologici: (non comuni) metrorragia, menorragia.
Locali (sito di iniezione): (comuni) dolore, infiammazione, eritema, ecchimosi; (non comune) senso di bruciore; (sorveglianza postmarketing) necrosi, ascesso, cellulite, sanguinamento.
Metabolici: (comuni) iperpotassiemia, aumento dell’azoto ureico; (sorveglianza postmarketing) aumento/diminuzione del peso corporeo, anomalie nei test di funzionalità epatica, ipertrigliceridemia.
Muscoloscheletrici: (comuni) crampi muscolari, dolore cervicale, mialgia, artralgia, dolore alle estremità, mal di schiena, rigidità muscolo-scheletrica; (sorveglianza postmarketing) debolezza muscolare, artrite.
Oftalmici: (sorveglianza postmarketing) retinopatia.
Renali: (sorveglianza postmarketing) sindrome nefrosica, glomerulosclerosi (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2014).
Sistemici: (molto comuni) sindrome simil-influenzale, febbre, brividi, sudorazione; (comuni) astenia, dolore, affaticamento, sudorazione notturna; (sorveglianza postmarketing) dolore toracico, lupus eritematoso sistemico, pancreatite, ipersensibilità (reazione anafilattica, shock anafilattico, angioedema, dispnea, orticaria, rash pruriginoso).
Interferone beta-1b
Apparato respiratorio: (molto comuni/comuni) infezioni delle alte vie respiratorie, sinusite, incremento della tosse; (comuni) dispnea.
Cardiovascolari: (comuni) palpitazione, vasodilatazione, ipertensione; (sorveglianza postmarketing) tachicardia, ipertensione polmonare arteriosa.
L’ipertensione polmonare arteriosa è stata riscontrata in una giovane paziente (età pari a 23 anni) affetta da sclerosi multipla 3 anni dopo l’inizio della terapia con interferone beta (IFN beta-1b) (Ledinek et al., 2009).
Centrali: (molto comuni/comuni) depressione, ansia, cefalea, vertigini, insonnia, emicrania, parestesia; (sorveglianza postmarketing) instabilità emotiva, ideazione/tentato suicidio, convulsioni.
Dermatologici: (molto comuni) rash; (sorveglianza postmarketing) prurito, orticaria, alopecia, alterazione del colorito della pelle, pemfigo.
Ematici: (molto comuni) riduzione della conta dei linfociti, leucociti e neutrofili; (comuni) linfoadenopatia; (sorveglianza postmarketing) micronagiopatia trombotica comprendente porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico uremica (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2014).
Endocrini: (sorveglianza postmarketing) iper/ipotiroidismo.
Epatici: (molto comune) aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT); (comune) aumento dell’aspartato aminotransferasi (AST); (sorveglianza postmarketing) iperbilirubinemia, incremento della gamma-glutamil-transferasi, epatite.
Gastrointestinali: (molto comuni/comuni) diarrea, costipazione, nausea, vomito, dolore addominale.
Locali: (molto comuni) reazioni al sito di iniezione quali rossore, gonfiore, dolore; (comuni) necrosi al sito d’iniezione.
Metabolici: (molto comuni) riduzione della glicemia (< 55 m/dL).
Muscoloscheletrici: (molto comuni/comuni) ipertonia, mialgia, miastenia, dolore alla schiena e alle estremità.
Oftalmici: (comuni) congiuntivite.
Renali: (comuni) proteinuria, ritenzione/incontinenza, disturbi della minzione (frequenza/urgenza della minzione); (sorveglianza postmarketing) sindrome nefrosica, glomerulosclerosi (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2014).
Organi riproduttivi: (comuni) dismenorrea, metrorragia, impotenza.
Sistemici: (molto comuni) infezioni, sindrome simil-influenzale; (comuni) ascesso; (sorveglianza postmarketing) reazioni anafilattiche, pancreatite.
Uditivi: (comuni) otalgia.
Interferone gamma
Effetti collaterali osservati negli studi clinici in pazienti con granulomatosi cronica e osteopetrosi maligna trattati con interferone gamma
Centrali: (molto comune) cefalea; (raro) stato confusionale.
Dermatologici: rash cutaneo, rash maculopapulare, dermatite, eruzioni cutanee caratterizzate da pustule e vescicole; sorveglianza postmarketing) orticaria, dermatite atopica.
Ematici: neutropenia, granulocitopenia, trombocitopenia.
Epatici: aumento delle transaminasi epatiche (ALT, AST).
Durante la sorveglianza postmarketing, l’aumento delle transaminasi epatiche (aumenti pari a 2-25 volte il valore normale) è stato osservato in modo particolare nei bambini con meno di 3 anni affetti da malattia granulomatosi cronica. La sospensione dell’interferone (IFN) gamma ha indotto normalizzazione dei valori enzimatici e la risomministrazione dell’interferone ad un dosaggio inferiore a quello iniziale non è stato associato a rialzo delle transaminasi (4 pazienti su 6). Oltre all’incremento dell’AST e ALT, è stato riscontrato sporadicamente aumento della fosfatasi alcalina (11 volte il valore normale, una segnalazione) epatomegalia (due segnalazioni).
Gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea.
Muscoloscheletrici: (comuni) artralgia, mialgia.
Renali: proteinuria.
Sistemici: (molto comuni), febbre, brividi, dolore al sito d’iniezione, affaticamento; eritema al sito d’iniezione; (raro) comparsa di autoanticorpi (anticorpi diretti contro l’interferone), lupus eritematoso sistemico; (sorveglianza postmarketing) sindrome di Stevens-Johnson (una segnalazione), colite granulomatosa.
Effetti collaterali osservati negli studi clinici per dosi di interferone gamma > 100 mcg/m2 tre volte/settimana per patologie diverse dalla granulomatosi cronica e dalla osteopetrosi maligna
Apparato respiratorio: tachipnea, broncospasmo, polmonite interstiziale, insufficienza respiratoria acuta.
L’interferone (IFN) gamma è stato associato a insufficienza respiratoria acuta in pazienti con fibrosi polmonare in stadio avanzato (Carvalho et al., 2004; Honorè et al., 2003).
Cardiovascolari: ipotensione, sincope, tachiaritmia, blocco cardiaco, insufficienza cardiaca, infarto miocardico.
Centrali: disorientamento, confusione, disturbi del movimento, parkinsonismo, convulsioni, allucinazioni, attacchi ischemici transitori.
Dermatologici: esacerbazione della dermatomiosite.
Ematici: trombosi venosa profonda, embolia polmonare.
Gastrointestinali: dispepsia, insufficienza epatica, sanguinamento gastrointestinale, pancreatite anche con esito fatale.
Metabolici: iponatriemia, iperglicemia, ipertrigliceridemia.
Muscoloscheletrici: crampi.
Renali: insufficienza renale transitoria.
Sistemici: affaticamento, malessere, emorragia al sito d’iniezione, autoanticorpi (anticorpi diretti vero l’interferone), sindrome lupoide.
