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Levodopa (L-Dopa)

Sinemet, Madopar, Sirio e altri

Farmacologia - Come agisce Levodopa (L-Dopa)?


         

La levodopa (INN: levodopa) (L-Dopa) rappresenta il farmaco cardine nel trattamento della malattia di parkinson.

Brevettata nel 1963, la levodopa (L-Dopa) è un aminoacido aromatico, intermedio nella sintesi delle catecolamine (dopamina, noradrenalina, adrenalina). Viene sintetizzata per idrossilazione della L-tirosina ad opera della tirosina-idrossilasi. La decarbossilazione della levodopa per intervento della DOPA-decarbossilasi porta alla formazione di dopamina; la dopamina viene trasformata in noradrenalina (reazione catalizzata dalla dopamina-idrossilasi); la noradrenalina viene metilata (reazione catalizzata dalla S-adenosilmetionina) con formazione di adrenalina.

La malattia di parkinson è caratterizzato dalla progressiva atrofia dei neuroni della sostanza nigra, una zona profonda situata nel cervello. Questi neuroni rilasciano dopamina che va a stimolare altre cellule nervose (nucleo striato) che fanno parte di circuiti che controllano e facilitano l’esecuzione dei movimenti. Quando la quantità di dopamina rilasciata dalla sostanza nigra diminuisce considerevolmente (almeno del 50%) le cellule nervose bersaglio del nucleo striato non risultano sufficientemente stimolate. Il nucleo striato comprende a sua volta due nuclei, il caudato e il putamen. Il nucleo striato fa parte dei nuclei o gangli della base, nuclei formati da sostanza grigia coinvolti nei processi che regolano movimenti volontari e involontari.

Le cellule della sostanza nigra nei pazienti con parkinson sono caratterizzate dalla presenza di numerosi corpuscoli, denominati corpi di Lewy, formati da accumuli di proteina alfa-sinucleina ripiegata malamente. La specifica localizzazione dei corpi di Lewy caratterizza anche altre malattie del sistema nervoso quali la demenza (presenza diffusa dei corpi di Lewy nella corteccia cerebrale) e l’atrofia multisistemica con compromissione del sistema nervoso autonomo (presenza dei corpi di Lewy nelle innervazioni dei visceri).

La malattia di parkinson si manifesta in genere verso i 60 anni; l’insorgenza verso i 40 anni è rara ed è molto rara in soggetti più giovani. Ha una componente genetica: sono stati infatti individuati 11 loci (il locus è la localizzazione sul cromosoma di uno specifico carattere genetico ed in genere è formato da gruppi di geni) associati alla malattia (International parkinson Disease Genomics Consortium, 2011). I principali sintomi della malattia di parkinson comprendono: tremore, rigidità, bradicinesia e acinesia (difficoltà ad iniziare e proseguire il movimento); ulteriori sintomi comprendono eccessiva sudorazione e/o salivazione, ipotensione posturale, demenza sfumata e depressione. Il tremore è forse il sintomo classico dei malati di parkinson, si manifesta soprattutto alle mani e in condizioni di riposo, tende ad attenuarsi o a scomparire quando si compie un movimento finalizzato. Il tremore può interessare anche i piedi, il collo e la testa. Non tutti i pazienti affetti da parkinson comunque sperimentano fra i sintomi della malattia il tremore; in alcuni pazienti questo può non comparire mai (incidenza del tremore nei malati di parkinson: 40-70%). La rigidità e la lentezza dei movimenti sono spesso concatenati: il malato di parkinson ha difficoltà ad iniziare il movimento (acinesia) e a portarlo a termine (bradicinesia) perchè si ha la sensazione che gli arti siano “rigidi“, più difficili da muovere e più “deboli“. I problemi di movimento comportano nel tempo alterazione della postura (incurvamento in avanti del busto e ginocchia mantenuta piegate), disturbi dell’equilibrio e deambulazione difficoltosa.

I sintomi non motori della malattia di parkinson comprendono rallentamento del processo che porta dall’ideazione di un movimento alla sua esecuzione, perdita di orientamento visuo-spaziale, ipotensione ortostatica, seborrea, anomalie nella sudorazione e salivazione, stipsi, demenza, depressione, apatia, disturbi del sonno.

La levodopa (L-Dopa) è indicata nel trattamento della malattia di parkinson in quanto precursore della dopamina. La dopamina non può essere utilizzata tal quale perchè non attraversa la barriera ematoencefalica. Nei malati di parkinson la concentrazione di DOPA-decarbossilasi nel nucleo striato è ridotta, ma sufficiente per la decarbossilazione della levodopa in dopamina.

Poichè la levodopa (L-Dopa) viene in gran parte convertita in dopamina dalla DOPA-decarbossilasi nei tessuti periferici prima di attraversare la barriera ematoencefalia, il farmaco viene associato a molecole, inattive nel trattamento della malattia di parkinson, il cui solo compito è quello di bloccare la DOPA-decarbossilasi periferica e permettere alla levodopa di arrivare nel cervello in quantità sufficiente per essere convertita in dopamina ed esplicare la propria azione terapeutica. Come inibitori della DOPA-decarbossilasi si utilizzano la carbidopa e la benserazide. La carbidopa sfrutta la sua somiglianza strutturale con la levodopa per sostituirsi a quest’ultima nel legame alla DOPA-decarbossilasi; la carbidopa aumenta del 50% l’emivita plasmatica della levodopa. La benserazide è un inibitore della DOPA decarbossilasi analoga alla carbidopa.
Oltre agli inibitori della DOPA-decarbossilasi, l’azione della levodopa (L-Dopa) può essere potenziata dall’aggiunta di inibitori della catecol-O-metiltransferasi (COMT), enzima coinvolto nel metabolismo della levodopa e della dopamina. La levodopa è convertita in dopamina dalla DOPA-decarbossilasi e la dopamina è metabolizzata a 3-O-metildopa dalla COMT. La 3-O-metildopa possiede una lunga emivita (circa 15 ore) e tende ad accumularsi nell’organismo in caso di somministrazioni ripetute di levodopa. In assenza di inibitori della COMT, la quota di levodopa metabolizzata a 3-O-metildopa è compresa fra il 30% e il 50%; in presenza di inibitori della COMT la conversione a 3-O-metildopa è ridotta del 60-80% (inibizione dose-dipendente). Il metabolita è stato associato a riduzione dell’efficacia terapeutica della levodopa, a comparsa del fenomeno “on-off“ e a discinesia. Come inibitori della COMT si possono utilizzare entacapone e tolcapone; entacapone è disponibile in associazione a levodopa/carbidopa (specialità Stalevo). L’efficacia di entacapone nell’inibire la COMT dipende dal tipo di gene che codifica per l’enzima. Nei pazienti con gene ad elevata attività, l’entacapone aumenta i livelli di levodopa (L-Dopa) del 44%, aumenta la durata del periodo ON di 35 minuti (p=0,04) e riduce il punteggio relativo alle discinesie. Nei pazienti con gene ad bassa attività, l’entacapone incrementa i livelli di levodopa (L-Dopa) del 22% e la durata del periodo ON di 9 minuti, mentre influenza il punteggio relativo alle discinesie (Corvol et al., 2010). In terapia, l’entacapone è associato a levodopa/carbidopa nei pazienti affetti da parkinson con fluttuazioni della funzionalità motoria di “fine-dose“ che non sono stabilizzate dalla levodopa. Il tolcapone è stato sospeso dal commercio per problemi di epatotossicità (lesioni epatiche acute); è stato reintrodotto successivamente come farmaco di seconda linea nei pazienti che non rispondono ad altri COMT-inibitori. La sua somministrazione deve essere sospesa se entro 3 settimane non si manifestano miglioramenti clinici.

La somministrazione di levodopa (L-Dopa) ripristina la trasmissione dalla sostanza nigra al nucleo striato (trasmissione nigrostriatale) tramite l’attivazione dei recettori dopaminergici con conseguente riduzione di rigidità, bradicinesia, tremore. La rigidità e la bradicinesia rispondono più prontamente; la riduzione del tremore si può osservare in seguito a trattamento farmacologico prolungato.

Gli effetti della levodopa (L-Dopa) sul tono muscolare e sul movimento non si osservano in pazienti sani.

La levodopa (L-Dopa) può ridurre l’instabilità emotiva e la depressione riscontrate nel paziente con parkinson (Melamed, 1990); all’inizio della terapia si osservano riduzione dell’apatia, aumento dello stato di allerta e della sensazione di benessere. La levodopa non controlla la demenzia, che si manifesta in circa 1/3 dei pazienti (Barbeau, 1981).

Nel tempo la risposta terapeutica alla levodopa (L-Dopa) tende a diminuire (perdita di risposta o risposta subottimale) e questo comporta la comparsa di alcune complicanze motorie, quali fluttuazioni motorie e discinesie, e complicanze non motorie, come disturbi del sonno e disautonomie. L’insorgenza della fluttuazione della risposta alla dopamina è in parte influenzata anche dall’età del paziente: può manifestarsi dopo 6-12 mesi (40 anni), dopo 2-3 anni (più di 50 anni), 7-8 anni (pazienti anziani). La comparsa delle fluttuazioni motorie e delle discinesie corrisponde ad una fase “scompensata“ della malattia di parkinson.

Con il termine “fluttuazioni motorie“ si intende una serie di fenomeni come il “wearing off“, il fenomeno “on-off”, l’acinesia al risveglio. Il “wearing off“ (effetto di fine dose) indica la minor durata dell’effetto terapeutico della levodopa (L-Dopa) con il passar del tempo (meno di 1 ora vs 4-6 ore all’inizio della terapia). Il fenomeno “on-off“ è caratterizzato dall’alternanza di periodi durante i quali aumenta la mobilità del paziente (“tempo on“ in cui sussiste un buon controllo dei sintomi) e periodi durante i quali si verifica rigidità e acinesia, cioè difficoltà ad iniziare un movimento, (“tempo off“ in cui la levodopa non risulta più efficace). I periodi “on“ possono essere accompagnati da discinesie, espressione di una attività eccessiva della levodopa. L’alternanza dei periodi “on-off“ non presenta una vera correlazione con la somministrazione della levodopa; può essere dose-dipendente o manifestarsi in modo casuale. Dipende dalle fluttuazioni della concentrazione plasmatica di dopamina in parte dovuta al prolungamento del tempo di latenza tra la somministrazione di levodopa e l’insorgenza dell’effetto (fino a 2 ore vs 10-30 minuti iniziali); al mancato effetto di una dose di levodopa (più frequente per le dosi somministrate dopo il pasto o nel pomeriggio); al ridotto effetto di una dose di levodopa (le dosi somministrate nel pomeriggio e alla sera sono meno efficaci delle dosi del mattino).

Sono stati proposti numerosi meccanismi per il fenomeno “on-off”:
1) ridotta capacità di sintesi e immagazzinamento della dopamina derivata da levodopa (L-Dopa), dovuta alla degenerazione dei neuroni nigrostriatali, per la progressione della malattia;
2) desensibilizzazione dei recettori dopaminergici, per la continua attivazione da parte della dopamina derivata dalla levodopa;
3) inibizione dei recettori dopaminergici per la sintesi di falsi neurotrasmettitori stimolata da levodopa;
4) mancata utilizzazione di levodopa, per inibizione della decarbossilazione indotta dalla stessa levodopa;
5) danno neuronale provocato da radicali liberi prodotti dall’autossidazione della levodopa;
6) assorbimento incompleto.

Per risolvere o almeno attenuare il manifestarsi delle fluttuazioni motorie associate alla terapia cronica con levodopa (L-Dopa) sono disponibili diverse soluzioni: aumentare il numero delle dosi somministrate (ogni 2-3 ore) riducendo il dosaggio pro/dose, ricorrere a formulazioni di levodopa a rilascio prolungato, associare un farmaco agonista dopaminergico o, in alternativa, un inibitore delle MAO-B come la selegilina (che inibendo gli enzimi che catabolizzano la dopamina intracellulare ne prolunga l’emivita favorendone la permanenza a livello sinaptico).

Il rilascio costante di levodopa (L-Dopa) (formulazioni a rilascio controllato) riduce l’insorgenza del fenomeno “on-off” con riduzione dei disturbi del sonno (insonnia), dei disturbi respiratori (apnea notturna, ipoventilazione), dei movimenti involontari (discinesie).

Le discinesie (discinesie da inizio dose, da picco dose e difasiche) sono movimenti involontari che interessano volto e arti, che ostacolano la normale esecuzione dei movimenti volontari e che possono provocare grave disabilità del paziente con parkinson. Le discinesie sono la spia di una degenerazione progressiva dei neuroni dopaminergici. Compaiono dopo 4-6 anni dall’inizio della terapia con levodopa (L-Dopa) e sono dovute alle variazioni dei livelli ematici di levodopa sui neuroni dello striato che diventano ipersensibili alla dopamina in seguito al processo di denervazione che caratterizza la malattia di parkinson. Tramite la tecnica PET (tomografia ad emissione di positroni) in associazione a due traccianti, uno per i trasportatori della dopamina, e l’altro specifico per le terminazioni dei neuroni dopaminergici, è stato possibile verificare come nei pazienti con discinesie il rapporto fra trasportatori e terminazioni nervose fosse significativamente più basso rispetto ai malati di parkinson senza discinesie nella porzione del nucleo striato chiamato putamen (1,18 vs 1,52 p=0,019), ma non nell’altra porzione, nucleo causato (1,54 vs 1,39 p=0,23). E’ possibile che la perdita di trasportatori per la dopamina, favorendo la disponibilità del neurotrasmettitore nello spazio sinaptico, crei una situazione iniziale favorevole perchè in grado di compensare la perdita assoluta di dopamina. Con il tempo però questa situazione stimola il metabolismo extracellulare della dopamina, provocando un aumento delle fluttuazioni dei livelli del neurotrasmettitore alle terminazioni nervose, con conseguente comparsa delle discinesie. Le discinesie quindi dipenderebbero in parte da alterazioni presinaptiche neuronali (Troiano et al., 2009).

Negli anni 90, l’uso della levodopa (L-Dopa) non era raccomandato negli stadi iniziali della malattia di parkinson perchè si riteneva che la fluttuazione della risposta al farmaco potesse dipendere dalla somministrazione cronica della levodopa. I risultati dopo follow up durato 14 anni dello studio randomizzato in aperto PDRG UK (parkinson’s Desease Research Group of the United Kingdom) hanno confermato l’efficacia di levodopa anche sul lungo periodo. Lo studio aveva confrontato tre diversi approcci terapeutici – bromocriptina vs levodopa vs levodopa più selegilina – in termini di mortalità, disabilità e complicanze motorie. Il braccio levodopa più selegilina è stato interrotto prematuramente perchè era stato riscontrato un aumento della mortalità rispetto agli altri due bracci dello studio. Dopo 4 anni, la disabilità risultava minore nel gruppo trattato con levodopa rispetto a quello in terapia con bromocriptina, a fronte però di una maggiore incidenza di complicanze motorie. A 10 anni, la differenza in termini di disabilità risultava minore con levodopa, mentre le complicanze motorie tendevano a diminuire fra i due gruppi di trattamento e non si erano registrate differenze per quanto riguardava la mortalità. A 14 anni, la disabilità continuava ad essere inferiore nel gruppo in terapia con levodopa (scala Webster: 16,6 vs 19,8, p=0,03; scala Northwestern University Disability: 34,3 vs 30,0 p=0,05) così come migliore risultava il punteggio complessivo del questionario SF-36 (Short-form 36 item Healty Survey) relativo alla salute fisica (differenza di punteggio fra i due gruppi 5,2, p=0,03) e il punteggio specifico per l’attività fisica (differenza di punteggio fra i due gruppi 20,8, p<0,001), mentre non risultavano differenze statisticamente significative per mortalità discinesia, fluttuazioni motorie e funzione cognitiva (Katzenschlager et al., 2008).

Analizzando inoltre la densità di neuroni nella sostanza nigra di pazienti con malattia di parkinson è emerso come la perdita dei neuroni dopaminergici in quest’area del cervello sia indipendente dalla dose cumulativa di levodopa (L-Dopa). Sulla base di questi risultati quindi la levodopa non risulterebbe influenzare negativamente la sopravvivenza dei neuroni dopaminergici con conseguente assenza di effetti sulla progressione della malattia (Parkinnen et al., 2011).

Sempre per cercare di comprendere le eventuali implicazioni di una terapia con levodopa (L-Dopa) iniziata precocemente, In uno studio clinico (CALM-PD, Comparison of the Agonist Pramipexole With Levodopa on Motor Complications of parkinson's Disease) sono stati confrontati levodopa e pramipexolo, agonista dopaminergico, in pazienti con malattia di parkinson in fase iniziale. I pazienti sono stati seguiti per una media di 6 anni. L’endpoint principale dello studio era rappresentato dal punteggio di disabilità motoria soggettivo relativo al fenomeno “on-off“ misurato con la scala Schwab e England. Gli endpoint secondari comprendevano il punteggio UPDRS sulla funzionalità motoria, la presenza e la gravità delle complicanze motorie, la qualità di vita, il grado di depressione (misurato con la Geriatric Depression Scale) e di disturbi del sonno (Epworth Sleepiness Scale) e l’incidenza degli effetti collaterali. Al termine del periodo di studio, il punteggio relativo alla scala Schwab e England risultava sovrapponibile nei due gruppi (79,9 vs 82,5 rispettivamente con pramipexolo e levodopa, p=0,19); le complicanze motorie (wearing off, on-off, discinesie) risultavano più frequenti con levodopa (68,4% vs 50,0% p=0,002) anche se discinesie invalidanti risultavano piuttosto rare in entrambi i gruppi di trattamento; i disturbi del sonno erano più frequenti con pramipexolo (punteggio della Epworth Sleepiness Scale: 11,3 vs 8,6 rispettivamente con pramipexolo e levodopa, p<0,001), mentre nessuna differenza statisticamente significativa era stata osservata per la funzione motoria valutata con la scala UPDRS (2,4 vs 0,5 rispettivamente con pramipexolo e levodopa, p=0,11) (parkinson Study Group CALM Cohort Investigators, 2009).

Per attenuare l’insorgenza di episodi “off“ pomeridiani, un’alternativa alla levodopa (L-Dopa) è rappresentata dal suo metilestere, melevodopa. La melevodopa presenta una maggiore solubilità in soluzione acquosa che permette una rapida dissoluzione della compressa (formulazione: compresse effervescenti) senza la formazione di un residuo solido (solubilità acquosa: 100%). In uno studio clinico in aperto, pazienti con malattia di parkinson sono stati suddivisi a ricevere melevodopa (800/1000 mg/die) in alternativa a levodopa (sostituzione del 100% dei due farmaci) oppure melevodopa (400-500 mg/die) in sostituzione del 50% della dose di levodopa. Dopo 6 mesi, i pazienti trattati con sostituzione completa di melevodopa hanno evidenziato riduzione del tempo “off“ pomeridiano (p<0,05), una più rapida risposta motoria “on“ (69% dei pazienti) e, in circa un quinto dei pazienti, una durata minore della risposta (18,5% dei pazienti). L’incidenza di discinesia non ha evidenziato differenze rispetto alla levodopa. Nel gruppo di pazienti trattati al 50% con melevodopa e al 50% con levodopa, è stata osservata una riduzione del periodo “off“ (p<0,05) soprattutto nelle ore mattutine (mattino, p<0,01; pomeriggio, p<0,05), un inizio più rapido della risposta al farmaco (59% dei pazienti) e nessun incremento delle discinesie, analogamente all’altro gruppo (Zangaglia et al., 2010).

L’entacapone è uno dei farmaci che vengono associati alla levodopa (L-Dopa) per aumentarne la disponibilità a livello del sistema nervoso centrale. L’entacapone, stabilizzando i livelli plasmatici di levodopa, dovrebbe determinare una diminuzione delle discinesie, che risultano dipendere proprio dall’oscillazione della concentrazione plasmatica di levodopa. Per approfondire quindi l’impatto di entacapone sulle discinesie da levodopa è stato condotto uno studio randomizzato in doppio cieco che ha confrontato levodopa più carbidopa con levodopa in associazione a carbidopa e entacapone (studio STRIDE-PD, Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation). I pazienti arruolati presentavano malattia di parkinson alla stadio iniziale. Lo schema posologico prevedeva 4 somministrazioni giornaliere di farmaco a distanza di 3,5 ore. L’endpoint primario dello studio era valutare il tempo che intercorreva fra l’inizio della terapia e la comparsa di discinesie. Al termine dello studio, durato 134 settimane, il gruppo di pazienti trattato anche con entacapone ha evidenziato un tempo di latenza allo sviluppo di discinesie minore rispetto al gruppo non trattato con entacapone (p=0,04) e una maggior incidenza di discinesie (42% vs 32% dei pazienti trattati rispettivamente con o senza entacapone) (Stocchi et al., 2010).

Nello studio STRIDE-PD inoltre i pazienti trattati con entacapone hanno evidenziato una maggior incidenza di tumore alla prostata e una maggior incidenza di eventi cardiovascolari (infarto miocardico e ictus). I casi di tumore alla prostata nel gruppo trattato con entacapone sono stati 9, pari al 3,7% dei pazienti, rispetto a 3 casi, pari allo 0,9% dei pazienti, nel gruppo di confronto. Circa il 63% dei pazienti arruolati era di sesso maschile con un’età media di 60 anni, età in cui il tumore della prostata è abbastanza frequente. Dato il protocollo dello studio, l’osservazione è meramente qualitativa e richiede ulteriori approfondimenti (FDA, 2010). Per quanto riguarda gli eventi cardiovascolari, nel gruppo trattato con entacapone sono stati riportati 7 casi di infarto miocardico e un caso di morte cardiovascolare mentre nessun evento cardiovascolare è stato osservato nel gruppo di confronto. Sulla base di questi dati, l’agenzia americana che regola l’uso dei farmaci (FDA) ha condotto una metanalisi considerando 15 studi clinici (4800 pazienti) in cui l’entacapone associato a levodopa/carbidopa è stato confrontato con levodopa/carbidopa. Sono stati riscontrati 27 eventi cardiovascolari (infarto del miocardio, ictus e morte cardiovascolare) nel gruppo trattato con entacapone rispetto a 10 eventi nel gruppo trattato solo con levodopa/carbidopa. Il rischio relativo è risultati pari a 2,7, ma è diminuito a 1,67 eliminando dai 15 studi clinici il trial STRIDE-PD; il nuovo dato non era più statisticamente significativo. Poiché gli studi clinici considerati nella metanalisi non erano disegnati per rilevare eventi cardiovascolari e i pazienti presentavano fattori di rischio per malattia cardiovascolare preesistenti, sono necessari ulteriori approfondimenti (FDA, 2010a).

La terapia cronica con levodopa (L-Dopa) determina un aumento dei livelli di omocisteina come conseguenza della sua metabolizzazione ad opera dell’enzima COMT. Questo enzima infatti catalizza la conversione di levodopa a 3-O-metildopa, il gruppo metile (-CH3) necessario viene donato dalla metionina che a sua volta è trasformata in omocisteina. Elevate concentrazione di omocisteina (iperomocistinemia) sono riconosciute essere un fattore di rischio per ictus, cardiopatia e demenza (Refsum et al., 2006). Gli studi clinici finalizzati ad indagare il ruolo dell’iperomocistinemia nello sviluppo e/o peggioramento delle complicanze neuropsicologiche e/o nella comorbidità cardiovascolare nei pazienti con malattia di parkinson in terapia cronica con levodopa ha dato esiti contrastati. In alcuni studi, gli elevati livelli di omocisteina sono risultati correlati ad un peggioramento della funzionalità motoria (omocisteina>14 micromoli/L) (Ozer et al., 2006) e cognitiva (omocisteina > 18,9 micromoli/L) (Zoccotella et al., 2009) e ad una maggior probabilità di sviluppare problemi cardiovascolari (malattia coronarica) (Roger et al., 2003). In altri invece gli elevati livelli di omocisteina (superiori al livello soglia di riferimento: 15 micromoli/L) non sono risultati associati a declino delle capacità cognitive, depressione, demenzia, o patologie cardiovascolari (Hassin-Baer et al., 2006). L’aggiunta di entacapone come inibitore della COMT per ridurre i livelli di omocisteina nei pazienti in terapia con levodopa ha dato esiti non univoci negli studi clinici in quanto gli effetti del farmaco potrebbero in parte dipendere dallo stato vitaminico individuale di acido folico e vitamina B12 (il cui deficit è fra le cause di iperomocistinemia) (Solla et al., 2010; Postuma et al 2006; Zesiewicz et al., 2006; Lamberti et al., 2005).

Nei pazienti con parkinson in stadio avanzato, non più responsivi al trattamento orale con levodopa (L-Dopa) e inibitori delle MAO-B e della COMT, la somministrazione tramite infusione duodenale di levodopa può essere un’alternativa terapeutica per cercare di migliorare la qualità di vita dei malati. In uno studio clinico di piccole dimensioni, i pazienti (9) seguiti per 2 anni e trattati con levodopa più carbidopa per gastrostomia endoscopica percutanea nelle ore diurne hanno evidenziato un significativo miglioramento della qualità di vita valutata con la scala PDQ-39 (39-item parkinson Disease Quality oh Life Questionnaire), una riduzione importante del periodo off e delle discinesie (punteggio UPDRS parte IV, 33 e 39-item) (Antonini et al., 2008). In uno studio, precedente, pazienti con fluttuazioni motorie e discinesie, sono stati randomizzati a ricevere levodopa/carbidopa tramite sondino nasogastrico oppure a continuare la terapia dopaminergica che stavano assumendo per 3 settimane, quindi a scambiare il tipo di terapia per le tre settimane successive. I pazienti in terapia convenzionale potevano utilizzare apomorfina per via sottocutanea o endovena oppure dosi extra di levodopa “al bisogno“, mentre i pazienti in terapia con sondino nasogastrico potevano ricevere boli extra di levodopa/carbidopa “al bisogno“. L’efficacia della terapia era misurata dal punteggio relativo ad una scala funzionale che andava da -3 (stato “off“ grave) a +3 (stato “on“ con discinesie). Il punteggio “0“ rappresentava una condizione di controllo motorio (stato “on“) senza discinesia (condizione ottimale). L’endpoint primario era rappresentato dalla percentuale di pazienti che si collocava nell’intervallo -1+1 della scala considerata. Al termine dello studio il trattamento con levodopa per via nasogastrica comportava una percentuale più elevata di pazienti nell’intervallo -1+1 rispetto alla terapia convenzionale (90,7% vs 74,5%). La piccola dimensione del campione riduce la significatività statistica dell’esito clinico principale. Gli effetti collaterali relativi al trattamento con levodopa per via nasogastrica sono risultati sovrapponibili a quelli osservati con levodopa somministrata per via orale con l’aggravante di quelli relativi al dispositivo del sondino nasogastrico (Nyholm et al., 2005).

La levodopa (L-Dopa) può provocare ipotensione ortostatica (per riduzione delle resistenze periferiche), cui si sviluppa tolleranza in alcune settimane di terapia. Può indurre stimolazione cardiaca (effetto beta1-adrenergico) con aumento della contrattilità cardiaca (può provocare tachicardia transitoria e aritmie cardiache). In caso di insufficienza cardiaca congestizia può aumentare gli indici di funzionalità cardiaca (Rajfer et al., 1984). La tolleranza a questi effetti si sviluppa in diverse settimane di terapia. Il picco degli effetti emodinamici (aumento dell’indice cardiaco e riduzione delle resistenze periferiche) si manifesta in un’ora dalla somministrazione.

La levodopa (L-Dopa) inibisce il rilascio di prolattina (il sistema dopaminergico modula la funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi).

In pazienti sani la levodopa (L-Dopa) induce il rilascio dell’ormone della crescita (GH); non induce rilascio di GH o lo induce minimamente in pazienti parkinsoniani (per alterazione della regolazione dell’ipofisi da parte dell’ipotalamo).

Un altro aspetto della terapia con levodopa (L-Dopa), messo in luce negli ultimi anni, è l’instaurarsi di comportamenti compulsivi primo fra tutti il gioco d’azzardo, seguito da impulsi sessuali eccessivi, shopping compulsivo, disturbi alimentari caratterizzati da bulimia. Questo disturbo del comportamento sembrerebbe causato dalla stimolazione eccessiva, dovuta alla terapia dopaminergica, delle aree del cervello responsabili della soddisfazione e del controllo degli impulsi (Cilia et al., 2008). L’aumento del disturbo del comportamento di tipo compulsivo è stato riscontrato in pazienti trattati con levodopa ad alte dosi, con levodopa più carbidopa più entacapone, con entacapone, tolcapone, amantadina, pramipexolo, ropirinolo, pergolide, rotigotina. L’incidenza del gioco d’azzardo fra i pazienti con parkinson oscilla fra il 2% e il 6%; i fattori che favoriscono questo tipo di evento avverso sono giovane età, sesso maschile, esordio giovanile della malattia, lunga durata della malattia.

La terapia dopaminergica è risultata associata anche ad un aumento del rischio di melanoma.