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Infezione da Coronavirus (CoV)

Farmaci e terapie

Quali farmaci per l'Infezione da Coronavirus (CoV)?

L’infezione da coronavirus si manifesta nella maggior parte dei casi come un semplice raffreddore. La terapia è sintomatica. Nelle forme lievi possono essere utilizzati antipiretici e antinfiammatori, ma  l'infezione si risolve spontaneamente in circa una settimana. Nel caso delle sindromi acute respiratorie gravi, la terapia farmacologica comprende antivirali, antibiotici, corticosteroidi e ossigenoterapia.

Al momento attuale non sono disponibili vaccini.

COVID-19
L'infezione COVID-19 è un'infezione respiratoria che può decorrere in maniera lieve, anche asintomatica, ma può evolvere in polmonite acuta, sindrome da distress respiratorio acuto e morte.

Attualmente non ci sono farmaci specifici per la terapia del COVID-19.

La gestione del paziente a domicilio prevede, se necessario,  l'impiego di ossigenoterapia, antibiotici ed eparine a basso peso molecolare. La somministrazione di idrossiclorochina a pazienti ricoverati o curati a casa inizialmente autorizzata in via eccezionale dall'Agenzia Italiana del Farmaco è stata sospesa in Italia a maggio 2020 (con l'esclusione dell'uso nei trial clinici) (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2020a).

Ai pazienti ricoverati, con un quadro di malattia più critico, sono stati somministrati, in via sperimentale, farmaci approvati per altre patologie e farmaci ancora oggetto di ricerca scientifica. La scelta di procedere in questo modo è stata dettata dalla necessità di trovare  possibili soluzioni per arginare la virulenza e la letalità dell'infezione da SARS-Cov-2.

In sintesi, i farmaci utilizzati/studiati per il trattamento dei pazienti COVID-19 comprendono:
(farmaci somministrati a pazienti ricoverati o domiciliati sotto controllo medico)

(farmaci per i quali sono stati attivati studi clinici)

(farmaci sottoposti a test in vitro)

Interferone alfa, lopinavir/ritonavir, clorochina fosfato, ribavirina e umifenovir sono stati inclusi come possibili opzioni terapeutiche nelle linee guida rilasciate il 18 febbraio 2020 (sesta edizione) dalla Commissione nazionale cinese per la “Prevenzione, Diagnosi, Trattamento della polmonite da nuovo coronavirus” (Guidelines for Prevention, Diagnosis and Treatment of Novel Coronavirus-induced Pneumonia by The National Health Commission (NHC) of the People's Republic of China for Tentative Treatment of COVID-19) (Dong et al., 2020).

Di seguito riportiamo una breve sintesi dei dati di letteratura peri alcuni farmaci (i farmaci sono elencati in ordine alfabetico).

Antibiotici
La terapia antibiotica serve per trattare eventuali sovrainfezioni che possono svilupparsi nei pazienti affetti da COVID-19. Gli antibiotici utilizzati sono i beta-lattamici o i sulfamidici di terza generazione, associati ad azitromicina.

Camostat mesilato e nafamostat desilato
I due farmaci sono approvati in Giappone per il trattamento della pancreatite. In vitro inibiscono la proteasi cellulare TMPRSS2 impedendo la penetrazione del virus nella cellula ospite. Attualmente (maggio 2020) sono in corso due trial clinici randomizzati.

Clorochina, idrossiclorochina
La clorochina e il suo derivato idrossiclorochina sono farmaci approvati per la profilassi e il trattamento della malaria, dell'amebiasi extraintestinale, dell'artrite reumatoide e del lupus eritematoso.
In vitro, questi farmaci hanno evidenziato attività antivirale ad ampio spettro verso diversi virus a RNA -  HIV, virus della SARS, virus A e B dell'influenza, poliovirus, virus dell'epatite A e C, virus dell'influenza A H5N1, virus Chikungunya , virus Dengue, Zika virus, virus della febbre di Lassa, Hendra e Nipah virus, virus della febbre emorragica del Congo-Crimea e Ebola virus - e virus a DNA – virus dell'epatite B ed Herpes simplex (Devaux et al., 2020; Savarino et al., 2006).
La clorochina è risultata efficace anche verso i coronavirus e, in particolare, ha inibito l'infezione da SARS-Cov-2 in vitro e in modelli animali (Keyaerts et al., 2009; Keyaerts et al., 2004; Savarino et al., 2003). La clorochina inibisce la replicazione virale interferendo con il sistema che il virus utilizza per penetrare nella cellula. La clorochina infatti aumenta il pH all'interno dell'endosoma. L'endosoma è una vescicola formata per invaginazione dalla membrana cellulare stessa quando il virus aderisce ad essa. Una volta formatosi, l'endosoma si stacca dalla membrana cellulare e trasporta il virus all'interno della cellula ospite. Il virus a questo punto rilascia il proprio genoma nella cellula e può iniziare a replicarsi. La fuoriuscita del genoma virale dall'endosoma avviene per fusione con la membrana virale ed è condizionata dal valore del pH all'interno dell'endosoma: l'innalzamento del pH indotto dalla clorochina blocca il rilascio del genoma virale (Devaux et al., 2020; Al-Bari, 2017; Yan et al., 2013).
La clorochina è risultata inoltre inibire la sintesi dell'acido sialico, uno zucchero presente sui recettori trasmembrana cellulari, importante per il riconoscimento di ligandi esterni. L'interferenza esercitata dalla clorochina sulla sintesi dell'acido sialico (glicosilazione) potrebbe spiegare l'attività virale ad ampio spettro del farmaco (Olofsson et al., 2005). In particolare, l'efficacia antivirale della clorochina verso il virus della SARS, in vitro, è stata attribuita ad un deficit nella glicosilazione del recettore di membrana cellulare per il virus, l'enzima ACE2 (enzima 2 di conversione dell'angiotensina) (Devaux et al., 2020).
La clorochina può interferire anche con l'assemblaggio delle proteine virali all'interno del reticolo endoplasmatico della cellula o nelle vescicole dell'apparato del Golgi, rendendo le particelle virali neoformate non infettive (Devaux et al., 2020).
La clorochina inoltre possiede attività immunomodulante (il farmaco è approvato per il trattamento dell'artrite reumatoide e del lupus eritematoso sistemico e cronico). Gli effetti della clorochina sul pH sono risultati compromettere il riconoscimento dell'antigene virale da parte delle cellule dendritiche del sistema immunitario perché queste cellule utilizzano un percorso dipendente dal recettore Toll-simile che richiede bassi valori di pH dell'endosoma. Altri effetti della clorochina sul sistema immunitario comprendono: 1) l'aumento dell'esportazione di antigeni solubili nel citoplasma delle cellule dendritiche; 2) il potenziamento della risposta dei linfociti T citotossici (linfociti T CD8+) contro gli antigeni virali; 3) la modulazione della segnalazione cellulare (inibizione dell'attivazione cellulare della via di segnalazione MAPK spesso utilizzata dai virus per dare inizio alla propria replicazione); 4) la regolazione delle citochine pro-infiammatorie (inibizione del rilascio di interleuchina (Il)-1 beta, IL-6, IL-1, TNF-alfa, interferone) (Devaux et al., 2020).
Sebbene in vitro la clorochina e l'idrossiclorochina abbiano evidenziato attività antivirale, i dati clinici verso il virus SARS-Cov-2 sono limitati.
L'uso dei due antimalarici nella terapia del COVID-19 è sperimentale.
In Francia è stato condotto uno studio preliminare su 36 pazienti (20 in terapia con idrossiclorochina e 16 nel gruppo controllo) che, sebbene presenti limiti evidenti (pochi pazienti non randomizzati e metodologia dello studio debole) ha evidenziato un effetto positivo con l'antimalarico somministrato per via orale alla dose di 200 mg ogni 8 ore. Al sesto giorno di terapia la negativizzazione del tampone è stata riscontrata in 3 pazienti su 4 nel gruppo trattato (clearance virologica al sesto giorno: 70% con idrossiclorochina vs 12,5% nel gruppo di controllo). In un sottogruppo di pazienti che assumeva idrossiclorochina e azitromicina, la negativizzazione del tampone a 6 giorni è stata del 100% (6 pazienti su 6) contro il 57% nel gruppo trattato con la sola idrossiclorochina (Gautret et al., 2020). I risultati dello studio francese non hanno trovato riscontro però in un altro studio, questa volta cinese, sempre condotto con idrossiclorochina, (400 mg per 5 giorni) su 30 pazienti. Lo studio cinese non ha evidenziato un beneficio nella clearance virologica per l'antimalarico (86,7% vs 93,3% rispettivamente gruppo tratttato e gruppo di controllo) (Chen et al., 2020a). Sebbene nei pazienti cinesi la clorochina sia stata ben tollerata, entrambi gli antimalarici possono causare (< 10% dei pazienti) prolungamento dell'intervallo Qtc, ipoglicemia, disturbi neuropsichiatrici. Ci sono inoltre dati di letteratura che riportano, oltre a cardiomiopatia, retinopatia maculare dipendente dalla dose cumulativa assunta (Cubero et al., 1993; Bernstein, 1991; Retliff et al., 1987).
Nelle linee guida dell'NHC cinese per il trattamento del COVID-19, la dose per il paziente adulto di clorochina fosfato è di 500 mg (corrispondente a 300 mg di clorochina) due volte al giorno per una durata massima di 10 giorni di terapia (Dong et al., 2020). L'introduzione della clorochina nelle linee guida cinesi si è basata su una prima esperienza del farmaco in pazienti con COVID-19 ricoverati (100 pazienti) che aveva evidenziato minor esacerbazione della polmonite, esiti radiologici polmonari migliori, una più rapida negativizzazione virale e una minor durata della malattia a fronte di una buona tollerabilità del farmaco (assenza di effetti collaterali gravi nei pazienti cinesi ) (Gao et al., 2020).
In Italia si è utilizzata l'idrossiclorochina invece della clorochina perché a fronte di un'efficacia sovrapponibile possiede una tollerabilità maggiore. La dose di idrossiclorochina somministrata ai pazienti con COVID-19 ricoverati in ospedale o seguiti a domicilio, è di 200 mg due volte al giorno. Per meglio comprendere il ruolo dell'idrossiclorochina e della clorochina sia in prevenzione che nel trattamento dell'infezione, l'AIFA ha dato il via libera a cinque studi clinici. A fine maggio, conseguentemente alla sospensione temporanea della sperimentazione sulla clorochina dell'OMS per dubbi sulla sicurezza del farmaco nei pazienti COVID-19 , l'AIFA ha sospeso l'autorizzazione per l'utilizzo dell'idrossiclorochina al di fuori degli studi clinici (lo studio clinico che aveva suscitato dubbi sulla sicurezza della clorochina è stato poi ritirato per incongruenze nei dati)(The Lancet, 2020; Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2020a; ).

Corticosteroidi
I corticosteroidi sono farmaci antinfiammatori gravati da importanti effetti collaterali. L'azione antinfiammatoria potrebbe, in pazienti con polmonite, ridurre il danno polmonare acuto e il rischio di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Gli studi osservazionali in pazienti con SARS o MERS non hanno evidenziato un miglioramento nella sopravvivenza , mentre sono stati associati a complicanze quali iperglicemia, psicosi e osteonecrosi. In caso di polmonite da virus influenzale, l'uso di corticosteroidi è stato associato ad un aumento della mortalità e di infezioni secondarie (Sanders et al., 2020). Uno studio retrospettivo cinese, condotto in pazienti con sindrome da distress respiratorio acuto da COVID-19, ha riportato una riduzione del rischio di mortalità nei pazienti trattati con metilprednisolone (mortalità: 46% vs 62% rispettivamente con o senza corticosteroide, HR 0,38). Lo studio però, come riportato dagli stessi autori, potrebbe avere elementi di distorsione/confondimento tra chi ha ricevuto o non ricevuto la terapia corticosteroidea (Wu et al., 2020). Dati preliminari indicanio riduzione del rischio di mortalità anche con desametasone, quando somministrato a basso dosaggio in pazienti con Covid-19, in particolare se sottoposti a ventilazione meccanica (riduzione del rischio del 35%) o ossigenoterapia (riduzione del rischio del 20%).  (Oxford University, 2020). I Centers for Disease Control and Prevention (CDC) raccomandano di non utilizzare corticosteroidi in pazienti COVID-19 a meno che tali farmaci non siano indicati per altre ragioni, ma i dati associati a desametasone potrebbero portare, se confermati, una rivalutazione della raccomandazione (Sanders et al., 2020).

Darunavir
Il darunavir è un inibitore delle proteasi approvato per il trattamento dell'infezione da HIV. In vitro ha dimostrato attività verso il virus SARS-Cov-2. In Cina, in associazione a cobicistat, inibitore del citocromo CYP3A, è oggetto di uno studio clinico randomizzato (Sanders et al., 2020).

Eparine a basso peso molecolare
Le eparine a basso peso molecolare sono raccomandate per ridurre il rischio trombotico. Nei pazienti affetti da COVID-19 è stato osservato un aumento degli eventi trombotici e microembolici. Inoltre, la lunga degenza a letto dovuta alla malattia, può in pazienti a rischio (ad esempio le persone anziane) aumentare il rischio di venosi trombosa profonda. Già nei pazienti affetti da SARS e ZIKA, l'eparina aveva dato esiti positivi nell'antagonizzare lo stato pre-trombotico associato alle infezioni virali. I pazienti COVID-19 hanno evidenziato elevate concentrazioni di D-dimero, marker di fibrinolisi, la cui presenza si accompagna a trombosi. Inoltre nelle indagini di imaging di questi pazienti si evidenziano segni di trombosi toracica e extratoracica. Sulla base delle osservazioni nei pazienti COVID-19, il dosaggio generalmente utilizzato per la profilassi tromboembolica con enoxaparina (4000 UI) non sembrerebbe sufficiente per cui si vogliono sperimentare dosaggi più elevati. A maggio 2020, l'AIFA ha dato il via libera ad uno studio multicentrico, randomizzato per la valutazione di due diversi dosaggi di enoxaparina per la profilassi trombosi di pazienti ospedalizzati con positività per COVID-19 (studio clinico X-Covid).

Favipiravir
Il favipiravir è un antivirale autorizzato in Giappone nel 2014, con il nome di Avigan, per il trattamento di infezioni causate da virus influenzali nuovi o riemergenti, quando altri farmaci antivirali non hanno avuto successo. Il farmaco non è approvato né in Italia né negli USA.
Il favipiravir è il profarmaco del nucleotide purinico favipiravir ribofuranosil-5'-trifosfato. Ha evidenziato in vitro un'azione diretta contro i virus a RNA per inibizione della polimerasi virale. Sulla base delle concentrazioni a cui il farmaco ha evidenziato attività virale in vitro (EC50), sono stati proposti intervalli di dosaggio specifici per i diversi virus. Per il nuovo coronavirus SARS-CoV-2, la dose di farmaco ipotizzata sembra essere spostata verso i valori altri dell'intervallo terapeutico (dose di carico di 2400-3000 mg ogni 12 ore per due dosi, seguiti dalla dose di mantenimento di 1200-1800 mg ogni 12 ore) (Sanders et al., 2020).
Al momento (marzo 2020) non ci sono dati di letteratura sulla sua efficacia clinica e sulla sua sicurezza nei pazienti con COVID-19.
Sono reperibili due studi clinici non sottoposti alla revisione di esperti. Il primo studio è relativo ad un piccolo numero di pazienti con malattia COVID-19 non grave, manifestatasi nei sette giorni precedenti all'arruolamento. Il favipiravir è stato confrontato con la combinazione lopinavir/ritonavir (utilizzata in via sperimentale, ma non autorizzata, per il trattamento del COVID-19). Tutti i pazienti inoltre hanno ricevuto interferone alfa-1b per via inalatoria (aerosol). Sulla base dei dati estrapolabili dallo studio, il favipiravir sembrerebbe aumentare la velocità di eliminazione del virus dal sangue e migliorare alcuni aspetti radiologici. Mancano però dati di efficacia clinica e sull'andamento dell'infezione nei pazienti trattati con il farmaco. Poiché non è stata ancora definita la correlazione tra concentrazione di virus nel sangue (titolo virale) e decorso della malattia (prognosi clinica), non è possibile sapere se gli effetti del favipiravir sul titolo virale abbiano o no rilevanza clinica. Lo studio, inoltre, presenta un'altra limitazione che potrebbe alterarne i risultati finali, non è uno studio controllato e questo potrebbe  comportare delle distorsioni nella selezione dei pazienti.
Nel secondo studio prospettico, randomizzato, multicentrico in aperto, che ha arruolato 240 pazienti, il favipiravir è stato confrontato con umifenovir per il trattamento dell'infezione COVID-19 di grado moderato-severo. Nei pazienti con malattia moderata, il tasso di ricoveri al settimo giorno (esito clinico principale) non ha evidenziato differenze tra i due gruppi (51,67% vs 61,21% rispettivamente con umifenovir e favipiravir; p=0,1396), anche se nel sottogruppo di pazienti con malattia moderata, il tasso di ricovero è risultato significativamente inferiore con umifenovir (55,86% vs 71,43%, p=0,0199). Per quanto riguarda invece il tempo necessario per ridurre febbre e tosse (esito clinico secondario), questo è risultato più breve con favipiravir rispetto a umifenovir (p<0,0001). Nessuna differenza tra i due farmaci è stata osservata per il ricorso a ossigenoterapia o ventilazione meccanica non invasiva (Sanders et al., 2020; Chen et al., 2020).
Sebbene l'Agenzia regolatoria Italiana abbia avviato una sperimentazione sull'uso del favipiravir sui pazienti con COVID-19, parte della comunità scientifica è scettica sulle reali potenzialità terapeutiche del farmaco. Mancano in letteratura dati certi di efficacia e di sicurezza (rapporto rischi/benefici) (la Corea del Sud non ha incluso il favipiravir tra i farmaci da utilizzare per COVID-19). Inoltre il meccanismo d'azione del farmaco suscita perplessità. Il favipiravir è un inibitore della polimerasi virale che aumenta il tasso di mutazioni nel genoma virale riducendone la vitalità (modelli animali) (Arias et al., 2014). La comparsa di mutazioni però può portare anche alla formazioni di ceppi virali resistenti al farmaco stesso che potrebbero essere anche più aggressivi (Goldhill et al., 2018; Ormond et al., 2017; Delang et al., 2014). Il favipiravir inoltre è risultato teratogeno in modelli animali.

Interferone alfa
L'interferone alfa è un'antivirale ad ampio spettro che ha evidenziato in vitro attività inibitoria sulla riproduzione del nuovo coronavirus SARS-CoV-2. Sebbene non ci siano studi clinici relativi all'uso dell'interferone nel trattamento dell'infezione da SARS-Cov-2, e parte degli esperti non reputi opportuno inserire il farmaco tra quelli raccomandati, la Cina ha inserito l'interferone alfa nelle linee guida della Commissione nazionale per la salute (NHC) per la terapia del paziente adulto COVID-19, alla dose di 5 milioni di unità due volte al giorno per inalazione (aerosol) per un massimo di 10 giorni (Dong et al., 2020).

Ivermectina
l'ivermectina è un antiparassitario impiegato anche in affezioni dermatologiche (in Italia è approvato nella formulazione in crema per il trattamento topico della rosacea papulo-pustolosa nei pazienti adulti). Uno studio australiano ha evidenziato in vitro attività verso il virus SARS-CoV-2: aggiunto a cellule infette ha ridotto in maniera significativa (5000 volte) i livelli di RNA virale in 48 ore (Caly et al., 2020).

Lopinavir/ritonavir
L'associazione lopinavir/ritonavir è approvata per il trattamento della sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) causata dal virus HIV-1. La combinazione farmacologica ha evidenziato attività antivirale verso il virus SARS e SARS-CoV-2 in vitro (non ci sono dati pubblicati per il SARS-Cov-2) e in studi clinici (Sanders et al., 2020). In pazienti affetti da SARS, l'incidenza di sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e di morte è risultata significativamente più bassa nei pazienti trattati con lopinavir/ritonavir rispetto ai controlli storici (2,4% vs 28,8%, p < 0,001) (Chu et al., 2004). In uno studio randomizzato condotto in Cina, nella città di Wuhan, su pazienti con COVID-19 in stadio avanzato (ricorso all'ossigeno terapia o alla ventilazione meccanica) non sono emerse differenze nel tempo al miglioramento clinico (esito clinico primario) e nella mortalità (esito clinico secondario per il quale lo studio non era dimensionato). I pazienti sono stati trattati con lopinavir/ritonavir (400/100 mg due volte al giorno) per 14 giorni. Analoghi risultati sono emersi anche quando i farmaci sono stati somministrati in una fase più precoce di malattia, suggerendo per lopinavir/ritonavir un ruolo limitato nella cura del COVID-19. I farmaci in questione inoltre possiedono un potenziale di interazione farmaco-farmaco significativo e sono associati a disturbi gastrointestinali (fino al 28% dei pazienti) e ad epatotossicità (2-10%). Questi effetti collaterali potrebbero essere esacerbati nei pazienti COVID-19, dato che il 20-30% di questi presenta un aumento delle transaminasi epatiche (Sanders et al., 2020).
Nelle linee guida cinesi per il trattamento del virus SARS-CoV-2, la dose di lopinavir/ritonavir per il paziente adulto è di 400/100 mg due volte al giorno per un massimo di 10 giorni (Dong et al., 2020).

Nitazoxanide
La nitazoxanide è un antielmintico che ha evidenziato in vitro attività verso il virus della MERS e SARS-CoV-2.

Ossigenoterapia
Nei pazienti con difficoltà respiratoria l'ossigenoterapia rappresenta il trattamento standard. Per misurare la quantità di ossigeno nel sangue si utilizza il saturimetro che rileva la quantità di ossigeno legata all'emoglobina (SpO2, saturazione periferica di O2). Quando la SpO2 scende sotto un determinato valore (96%), la quantità di ossigeno presente nell'aria (21%) non è più sufficiente a soddisfare il fabbisogno dell'organismo. L'ossigenoterapia serve per incrementare la quantità di ossigeno normalmente inspirata in modo da aumentare la pressione parziale dell'ossigeno, PaO2, negli alveoli e nel sangue, con effetti positivi sull'atto respiratorio e sul cuore (riduce lo sforzo respiratorio e lo sforzo cardiaco). L'ossigenoterapia standard aumenta del 3-4% la quantità di ossigeno inspirata: il gas viene erogato a basso flusso da una bombola, miscelato con l'aria e inspirato utilizzando una maschera o le cannule nasali. L'ossigeno terapia standard può essere erogata in regime domiciliare.
Quando l'ossigenoterapia standard non è più sufficiente, è necessario procedere con l'ossigeno terapia ad alto flusso con cannule nasali (HFNO) oppure con la ventilazione meccanica. Entrambi i trattamenti richiedono il ricovero ospedaliero. La ventilazione meccanica, che serve per aiutare o sostituire la funzione dei muscoli respiratori, può essere non invasiva o invasiva.  La ventilazione non invasiva utilizza una maschera o un casco. La ventilazione invasiva avviene per intubazione endotracheale; in questo caso il paziente è sedato. In alcuni casi per favorire l'ossigenazione dei polmoni è indicata la posizione prona del paziente.

Plasma iperimmune
L'uso del plasma iperimmune è una strategia adottata anche in altri gravi infezioni quali SARS, MERS e Ebola. Con la pandemia COVID-19 l'uso di plasma prelevato da pazienti che hanno contratto il virus e sono guariti è oggetto di sperimentazioni cliniche anche in Italia (IRCCS San Matteo di Pavia in collaborazione con l'Ospedale “Carlo Poma” di Mantova). I primi dati relativi all'uso di plasmaterapia provengono dalla Cina (16 pazienti) e suggeriscono un beneficio clinico potenziale in assenza di tossicità apparente. Questa opzione terapeutica comunque presenta diverse limitazioni la più importante delle quali è data dalla disponibilità di materia prima, a cui si aggiungono la variabilità da donatore a donatore della concentrazione di anticorpi neutralizzanti, il rischio di eventi avversi (reazioni allergiche, possibile trasmissione di altre malattie infettive, effetti pro-coagulanti) e il problema di falsi negativi al tampone diagnostico (pazienti con negatività del tampone ma ancora infetti, che secondo uno studio clinico ammonterebbero a circa il 4%) (Long et al., 2020; Poli, 2020).

Remdesivir
Il remdesivir è un farmaco antivirale sperimentale studiato in vitro e in vivo per il trattamento delle infezioni SARS e MERS causate da coronavirus e per il trattamento dell'infezione da virus Ebola.
Il remdesivir appartiene alla classe degli analoghi nucleotidici. È un profarmaco: metabolizzato in vivo nella forma attiva, analogo dell'adenosina trifosfato, interferisce con la replicazione dell'RNA virale. Negli studi clinici di tossicità ha evidenziato una buona tollerabilità quando somministrato per infusione endovenosa nell'intervallo terapeutico 3-225 mg. Negli studi di farmacocinetica ha evidenziato una cinetica di primo ordine (lineare) e un'emivita intracellulare superiore alle 35 ore. Dopo somministrazione ripetuta il remdesivir è stato associato ad un aumento reversibile delle transaminasi epatiche. Il farmaco non è raccomandato nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml/min (Sanders et al., 2020).
Dopo l'osservazione di effetti positivi in pazienti affetti da COVID-19 trattati con remdesivir, alcuni paesi, tra cui Cina, Usa e Italia, hanno dato il via libera per la sperimentazione clinica. La stessa ditta produttrice del farmaco ha sponsorizzato tre studi clinici. La dose somministrata sperimentalmente è pari a 200 mg seguiti da 100 mg al giorno in infusione endovena.
Nel mese di aprile 2020, ancora in pieno lockdown in Europa per la pandemia COVID-19, l'Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) ha raccomandato l'uso di remdesivir per uso compassionevole per il trattamento dell'infezione da SARS-CoV-2 (Agenzia Italiana del Farmaco- AIFA, 2020b). A maggio è arrivata l'autorizzazione anche da parte dell'Agenzia regolatoria americana (Food and Drug Administration – FDA, 2020).

Ribavirina
La ribavirina è un antivirale ad ampio spettro approvato per il trattamento dell'epatite C in associazione a interferone. E' utilizzata off label (indicazioni non approvate, ma supportate da evidenze scientifiche) nella profilassi e trattamento delle febbri emorragiche virali (febbre di Lassa e febbre Congo-Crimea), nel trattamento delle infezioni da Adenovirus in pazienti adulti e pediatrici immunocompromessi e nel trattamento dell'infezione disseminata da Papilloma Virus (HPV) in associazione a PEG-interferone; controverso è il suo utilizzo nel trattamento dell'influenza di tipo A e B.
La ribavirina inibisce l'RNA-polimerasi RNA-dipendente, enzima  necessario alla replicazione del genoma virale. Negli studi in vitro contro il virus SARS-CoV-2 la concentrazione di ribavirina per inibire la replicazione virale è risultata alta, suggerendo per l'attività clinica la necessità di impiegare dosi elevate (1,2-2,4 g per via orale ogni 8 ore) in associazione ad altri farmaci. La ribavirina può essere somministrato anche per via endovenosa. La somministrazione per via inalatoria non sembra offrire vantaggi aggiuntivi rispetto alla somministrazione parenterale o orale sulla base dell'esperienza nel trattamento del virus respiratorio sinciziale (Sanders et al., 2020).
Nel trattamento della SARS, l'analisi di 30 studi clinici relativi all'uso della ribavirina ha dato esiti inconcludenti in 26 studi e evidenze di tossicità in 4 studi (anemia emolitica: > 60% dei pazienti; aumento delle transaminasi: 75% dei pazienti) (Stockman et al., 2006). In uno studio di confronto tra ribavirina e ribavirina più lopinavir/ritonavir in pazienti affetti da SARS, la combinazione farmacologica è risultata associata ad un minor rischio di sviluppare sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) e di morte (Chu et al., 2004). Nel trattamento della MERS, in terapia combinata con interferone, non sono stati dimostrati effetti sugli esiti clinici né sulla  clearance virale (nel trial più ampio, il 40% dei pazienti ha richiesto trasfusioni di sangue) (Arabi et al., 2019).
Nonostante i dati di letteratura abbiano evidenziata scarsa efficacia verso i coronavirus e una certa tossicità, la ribavirina è stato inserita nelle linee guida della Commissione cinese per la salute (NHC) per la terapia anti-COVID-19. La dose raccomandata dalle linee guida cinesi per il paziente adulto è di 500 mg per infusione endovenosa, 2-3 volte al giorno, in associazione a interferone alfa oppure a lopinavir/ritonavir, per un massimo di 10 giorni di terapia (Dong et al., 2020).

Tocilizumab
Il tocilizumab (commercializzato in Italia con il nome di RoActemra) è un anticorpo monoclonale approvato nel trattamento dell'artrite reumatoide e della sindrome da rilascio di citochine indotta dai linfociti CAR-T (linfociti ingegnerizzati con un recettore non esistente in natura ottenuto legando frammenti di proteine diverse). Il tocilizumab è un antagonista del recettore dell'interleuchina 6 (IL-6), citochina che gioca un ruolo strategico nell'innesco nel processo infiammatorio. In Cina il tocilizumab è stato autorizzato per l'uso nei pazienti con COVID-19 grave. In Italia è stato autorizzato uno studio clinico per verificare l'efficacia di questo farmaco in pazienti con polmonite da COVID-19. Inoltre a maggio 2020, la Società Italiana di Malattie Infettive e Tropicali (SIMIT) ha promosso uno studio clinico multicentrico (Ammuravid) per testare alcuni farmaci immnuterapici, tra cui il tocilizumab, per prevenire il peggioramento della funzione respiratoria nel trattamento della malattia COVID-19 moderata.

Sarilumab
Sarilumab è un anticorpo monoclonale approvato per il trattamento dell'artrite reumatoide. Come tocilizumab è un antagonista del recettore per l'IL-6. È in previsione la conduzione di uno studio clinico in doppio cieco, multicentrico di fase 2/3, per studiare gli effetti del sarilumab in pazienti con COVID-19 grave. Oltre a sarilumab, anche altri anticorpi monoclonali o farmaci immunomodulanti saranno testati per il trattamento del COVID-19: bevacizumab (antifattore di crescita delle cellule endoteliali vascolari approvato per diversi tipi di tumore), fingolimod (immunomodulatore approvato per la sclerosi multipla) e eculizumab (anticorpo monoclonale anti interferone gamma).

Umifenovir
L'umifenovir è un antivirale approvato in Russia e in Cina (specialità medicinale Arbidol) per la profilassi e il trattamento dell'infezione da virus influenzale A e B. Il farmaco non è approvato in Europa e negli USA.
L'umifenovir inibisce l'interazione tra la proteina S virale e il recettore di membrana cellulare ACE2 impedendo l'ingresso del virus nella cellula (blocca la fusione tra membrana cellulare e l'involucro esterno del virus) (Kadam et al., 2017).
In Cina l'umifenovir è stato somministrato ad alcuni pazienti affetti da COVID-19, in associazione ad altri farmaci. In uno studio non randomizzato condotto su un totale di 67 pazienti, l'umifenovir, somministrato a 36 pazienti (0,4 g tre volte al giorno) per una media di 9 giorni, è stato associato a tassi di dimissioni più alti rispetto ai pazienti non trattati con il farmaco (12/36 pazienti, 33% vs 6/31 pazienti, 19%). Inoltre, tutti i casi fatali sono stati registrati nel gruppo di pazienti non trattato con l'antivirale (Wang et al., 2020). Il farmaco è stato inserito nelle linee cinesi per il trattamento del COVID-19: la dose orale per il paziente adulto è pari a 200 mg per tre volte al giorno per una durata massima della terapia di 10 giorni (Dong et al., 2020). Poiché i dati scientifici disponibili relativi all'uso di questo farmaco sono pochi e di qualità scientifica non elevata, in Italia l'umifenovir non rientra, allo stato attuale delle conoscenze (marzo 2020), tra le opzioni terapeutiche per l'infezione da SARS-Cov-2 raccomandate dall'Agenzia Italiana del Farmaco (Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA, 2020).